“不死的癌癥”紅斑狼瘡或有藥可醫(yī)

2023年12月11日，著名香港影視演員周海媚因長(zhǎng)期受紅斑狼瘡困擾，不幸于北京離世，享年57歲。周海媚的離世，讓公眾再次感受到紅斑狼瘡這種“不死的癌癥”的殘酷。不過，最近以嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法為代表的新藥開發(fā)展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床試驗(yàn)結(jié)果，最長(zhǎng)無癥狀緩解期已達(dá)到22個(gè)月，有望為紅斑狼瘡治療帶來新的希望。

全球首個(gè)接受CAR-T細(xì)胞療法的紅斑狼瘡患者，無癥狀緩解期已超過22個(gè)月。(資料圖)

我國(guó)發(fā)病率居全球第二

紅斑狼瘡一般指系統(tǒng)性紅斑狼瘡，這是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，由于患者免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)自身細(xì)胞的細(xì)胞核的抗體，從而引導(dǎo)白血病錯(cuò)誤攻擊自身健康組織器官而使人患病，可導(dǎo)致腎臟、心血管、肺、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、血管、眼部等多器官損傷。最明顯的癥狀就是面頰出現(xiàn)“蝶形紅斑”，因其看起來像狼咬傷的一樣，19世紀(jì)中葉的人們將其稱為“狼瘡”，該名稱一直沿用至今。

截至目前，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，與遺傳、激素、環(huán)境等多種因素有關(guān)。一部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者呈家族遺傳特性，但是尚未找到特定的基因，一般認(rèn)為存在多個(gè)易感基因，而且環(huán)境因素也會(huì)觸發(fā)這些易感基因。據(jù)《柳葉刀》雜志一項(xiàng)研究顯示，在同卵雙胞胎中，如果其中一方受到影響，另一方也有24%的機(jī)會(huì)患上這種疾病。雌性激素、陽光、吸煙、維生素D缺乏和某些感染等環(huán)境因素也會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀復(fù)雜多樣，容易與其他疾病混淆，導(dǎo)致誤診。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的常見癥狀包括關(guān)節(jié)疼痛和腫脹、發(fā)燒、胸痛、脫發(fā)、口腔潰瘍、淋巴結(jié)腫大、感覺疲倦以及最常見于面部的紅疹，由于疾病本身和長(zhǎng)期用藥帶來的副作用等原因，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者還會(huì)出現(xiàn)貧血、血小板減少癥、心臟病、腎衰竭、神經(jīng)性疾病等相關(guān)病癥，導(dǎo)致該病的診斷和治療更加困難。迄今為止，系統(tǒng)性紅斑狼瘡仍然不可治愈，多數(shù)患者面臨著疾病反復(fù)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率接近60%，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命，因此被稱為“不死的癌癥”。

全球系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病率約為每10萬人20-70例，患者男女比例約為1∶9，以15-45歲患者居多，平均發(fā)病年齡在30歲左右，顯示系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者多為育齡女性。研究顯示，非洲、加勒比地區(qū)和中國(guó)血統(tǒng)的人比歐洲血統(tǒng)的人面臨更高的風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)《中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)展報(bào)告2020》顯示，我國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者約有100萬人，接近全球人數(shù)的1/3，總數(shù)位居全球第一，發(fā)病率位居第二。我國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的平均發(fā)病年齡為30.7歲，女∶男為12∶1，其中40歲以下患者超過84%。目前我國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的10年生存率雖已升至89%，與發(fā)達(dá)國(guó)家相當(dāng)，但25-30年后的存活率呈斷崖式下降，僅為30%。

治療手段不斷進(jìn)化

目前用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、免疫球蛋白等。來自中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)84%的患者正在使用激素治療，其中部分患者用于維持治療的激素劑量偏大，不良反應(yīng)也隨著劑量增加而增多，僅不到1%的患者能夠達(dá)到無藥物治療疾病完全緩解。另外激素的長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，如肥胖、多毛等，有些患者難以接受隨意停藥，導(dǎo)致治療效果大打折扣。

目前，國(guó)內(nèi)外正在努力開發(fā)更具針對(duì)性的靶向藥物，希望能更加有效地控制病情，減少復(fù)發(fā)，同時(shí)減少激素類藥物的使用，從而減輕副作用的產(chǎn)生。

2011年，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)貝利尤單抗(belimumab)用于治療成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡，這是全球首個(gè)針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的靶向治療藥物。貝利尤單抗靶向是一種名為B淋巴細(xì)胞刺激劑的蛋白質(zhì)，抑制該蛋白與B細(xì)胞的結(jié)合，從而這種蛋白質(zhì)可能會(huì)減少異常細(xì)胞的影響，而異常細(xì)胞被認(rèn)為是狼瘡發(fā)展的一個(gè)因素。據(jù)2011年發(fā)表在《柳葉刀》上一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照多中心的臨床Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照安慰劑先比，貝利尤單抗在治療52周內(nèi)能顯著改善患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀。2019年和2020年，美國(guó)FDA還相繼批準(zhǔn)了貝利尤單抗用于治療5歲以下兒童狼瘡和成人狼瘡腎臟累及患者。

2021年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第二種治療成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡的第二個(gè)靶向療法——anifrolumab單抗。該單抗由阿斯利康開發(fā)，用于治療接受過標(biāo)準(zhǔn)治療的中度至重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡成人患者。該單抗靶向一種叫做Ⅰ型干擾素受體的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)作為一種傳遞器，放大來自Ⅰ型干擾素作為微小信使的信號(hào)，以激活免疫系統(tǒng)，并可能引發(fā)嚴(yán)重的炎癥。在多達(dá)80%的成年狼瘡患者和多達(dá)90%的兒童狼瘡患者中，都發(fā)現(xiàn)存在Ⅰ型干擾素信號(hào)，而anifrolumab單抗正是抑制過量的Ⅰ型干擾素信號(hào)。兩項(xiàng)大規(guī)模臨床Ⅲ期試驗(yàn)的綜合數(shù)據(jù)顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療之外接受anifrolumab單抗治療的患者比在標(biāo)準(zhǔn)治療之外接受安慰劑治療的患者有更多的改善，而且anifrolumab單抗能減緩狼瘡疾病進(jìn)程，改善皮膚狼瘡和關(guān)節(jié)疼痛，并能逐漸減少糖皮質(zhì)激素劑量。

由于作用更直接、副作用更小，靶向抗體藥物等生物制劑有望在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中發(fā)揮更大的作用。不過這類靶向抗體藥物也只能短時(shí)間緩解患者的癥狀，因此科學(xué)家仍然需要進(jìn)一步尋找療效更顯著、更持久的療法。

CAR-T療法帶來新希望

自從2017年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療血液癌癥的首個(gè)嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)療法以來，科學(xué)家和新藥開發(fā)公司正在積極拓展CAR-T細(xì)胞療法的用途，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。2022年9月，德國(guó)埃爾蘭根-紐倫堡大學(xué)的研究人員在國(guó)際著名醫(yī)學(xué)期刊《自然醫(yī)學(xué)》發(fā)表一項(xiàng)臨床Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果，為CAR-T細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡帶來新的希望，也激起了全球系統(tǒng)性紅斑狼瘡CAR-T細(xì)胞療法的開發(fā)熱潮。

CAR-T細(xì)胞療法是先將患者的自身T細(xì)胞取出，通過基因工程技術(shù)，對(duì)患者T細(xì)胞進(jìn)行改造，在其表面合成兩種額外的抗原蛋白，一種負(fù)責(zé)識(shí)別靶標(biāo)細(xì)胞，另一種負(fù)責(zé)協(xié)助T細(xì)胞攻擊靶標(biāo)細(xì)胞，這兩種蛋白即為嵌合抗原受體，接下來，科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)大量擴(kuò)增這種CAR-T細(xì)胞，然后再注射回患者體內(nèi)，大量的CAR-T細(xì)胞就會(huì)準(zhǔn)確找到并殺死靶標(biāo)細(xì)胞，從而達(dá)到治療目的。不同于普通藥物，這種CAR-T療法最關(guān)鍵的是來自患者自身、經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞，因此這種CAR-T細(xì)胞也被稱為“活細(xì)胞藥物”。

在德國(guó)埃爾蘭根-紐倫堡大學(xué)開展的臨床試驗(yàn)中，研究人員針對(duì)CD19陽性的B細(xì)胞制備了CAR-T細(xì)胞，使其攻擊患者的B細(xì)胞，以減少B細(xì)胞對(duì)自身正常細(xì)胞的錯(cuò)誤攻擊。共有四名女性和一名男性接受了經(jīng)過改造的CAR -T細(xì)胞輸注，患者的B細(xì)胞水平迅速降至接近零，有害的自身抗核抗體急劇下降，包括疲勞在內(nèi)的疾病癥狀迅速改善。3個(gè)月后，五名患者的病情均得到緩解，他們?cè)谥委熃Y(jié)束后幾個(gè)月沒有服用狼瘡藥物，表明靶向CD19陽性B細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞對(duì)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡是安全的，且可能具有優(yōu)于目前已有療法的療效。

其實(shí)早在2021年8月，該研究團(tuán)隊(duì)已在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公布了其中一個(gè)女性病例的治療過程。這位20歲的女性患者患有嚴(yán)重難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，表現(xiàn)為活動(dòng)性狼瘡性腎炎、腎病綜合征、心包炎、胸膜炎、皮疹、關(guān)節(jié)炎等多種病癥，而且有心內(nèi)膜炎史。在此之前，患者已接受了羥氯喹、大劑量糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯和他克莫司等藥物治療，并輸注了貝利單抗和利妥昔單抗進(jìn)行B細(xì)胞靶向治療，但是都不能控制癥狀、消耗B細(xì)胞或消除自身免疫。經(jīng)過CAR - T細(xì)胞輸注治療后，該患者沒有出現(xiàn)于CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的不良反應(yīng)，其多項(xiàng)指標(biāo)也得到顯著改善，其主要癥狀基本消失，而且至少22個(gè)月沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這是非常令人鼓舞的個(gè)案治療結(jié)果。

據(jù)《自然》網(wǎng)站2023年10月13日?qǐng)?bào)道，該團(tuán)隊(duì)2023年5月發(fā)布了最新臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示7名患者對(duì)CAR-T細(xì)胞療法有不錯(cuò)的反應(yīng)，平均緩解期達(dá)到13個(gè)月，最長(zhǎng)緩解期達(dá)22個(gè)月，這無疑是非常令人振奮的消息。自2022年9月《自然醫(yī)學(xué)》公布第一項(xiàng)CAR-T細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗(yàn)結(jié)果之后，CAR-T細(xì)胞療法已席卷紅斑狼瘡等自身免疫疾病領(lǐng)域，全球已有超過10項(xiàng)的類似臨床試驗(yàn)已完成注冊(cè)或正在開展，包括全球醫(yī)藥巨頭諾華公司等CAR-T細(xì)胞療法的領(lǐng)頭羊公司也參與其中，顯示全球生物醫(yī)藥公司對(duì)該療法的巨大興趣和信心。這些新開發(fā)的CAR-T細(xì)胞療法大多靶向CD19陽性B細(xì)胞，少數(shù)靶向BCMA(B細(xì)胞成熟抗原)陽性的漿細(xì)胞(主要功能是產(chǎn)生抗體)。大多處于臨床Ⅰ期試驗(yàn)，也有少數(shù)馬上進(jìn)入臨床Ⅱ期。

不過鑒于CAR - T細(xì)胞療法在癌癥患者身上有嚴(yán)重的副作用，導(dǎo)致致命的細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性，因此系統(tǒng)性紅斑狼瘡的CAR-T細(xì)胞療法副作用也是各個(gè)臨床試驗(yàn)首先要關(guān)注的問題。從目前的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，接受CAR - T細(xì)胞輸注治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者幾乎沒有出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性或感染等嚴(yán)重副作用。

目前諾華等生物醫(yī)藥公司正在積極推動(dòng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡CAR - T細(xì)胞療法更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證這些令人鼓舞的早期安全性和有效性臨床試驗(yàn)結(jié)果，預(yù)期在未來幾年將有更多的臨床試驗(yàn)結(jié)果出爐，非常值得期待。盡管CAR - T細(xì)胞療法面臨治療成本高昂等問題，但是一旦在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中顯示其更好的安全性和更長(zhǎng)期的療效，CAR - T細(xì)胞療法有望成為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的重要治療選擇。

南方周末特約撰稿 湯波