輾轉(zhuǎn)求醫(yī)多年，“心肌肥厚”的根源竟是罕見遺傳病

近日，35歲的吳先生因“心肌肥厚”至南京鼓樓醫(yī)院心血管內(nèi)科就診。據(jù)吳先生描述，2014年體檢時就發(fā)現(xiàn)了心電圖異常和蛋白尿，隨即在外院完善心臟彩超提示心肌肥厚。其后雖然輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)院，但心肌肥厚的原因一直像謎一樣縈繞著吳先生。

此次入院后王漣主任醫(yī)師經(jīng)過詳細的病史詢問和體格檢查發(fā)現(xiàn)，除了心肌肥厚和蛋白尿外，吳先生還有后背部皮膚角質(zhì)瘤、少汗、聽力下降等表現(xiàn)，提示可能是一種系統(tǒng)性疾病。另外通過家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)其母親也有20多年的心肌肥厚病史。

王漣主任醫(yī)師綜合判斷后高度懷疑法布雷病(Fabry病)，迅速通過干血紙片法送檢了α半乳糖苷酶A(α-Gal A)和脫乙?；禾酋；手?Lyso-GL-3)檢測，結(jié)果顯示α-Gal A活性下降、Lyso-GL-3水平升高，隨后基因檢測提示GLA基因致病突變，因此確診為“法布雷(Fabry)病”。王主任團隊進而對吳先生的家族成員篩查發(fā)現(xiàn)，其媽媽以及2名表親屬都是法布雷病患者。困擾吳先生多年的心肌肥厚病因終于找到了，目前他正在我院規(guī)律接受酶替代治療。

南京鼓樓醫(yī)院心內(nèi)科自從2022年1月開展篩查以來，在123名心肌肥厚患者中已經(jīng)篩查出6例先證者，同時通過家系調(diào)查驗證發(fā)現(xiàn)16余名Fabry病患者。在這近22名患者中，自發(fā)病至確診平均延誤時間10.3年，最長的一名患者延誤長達21年。

什么是Fabry病?

Fabry病是一種罕見的X染色體連鎖遺傳性疾病，是由于GLA基因突變導致α-Gal A活性降低或完全缺乏，造成代謝底物三己糖?；手?GL-3)及其衍生物Lyso-GL-3在多臟器貯積，從而引起多臟器病變，其中心臟、腎臟、神經(jīng)、皮膚、胃腸道、眼等是最常見的累及器官，嚴重者可危及生命。普通人群中Fabry病的發(fā)病率大約為1/100000左右，而心肌肥厚的患者中Fabry病發(fā)病率約在1-12%左右。由于發(fā)病率較低，癥狀多樣且缺乏特異性，無論是患者還是家屬，甚至是專業(yè)醫(yī)生都對它缺乏足夠的認知，導致其經(jīng)常被漏診或誤診。

Fabry病有哪些癥狀?

Fabry病根據(jù)臨床表現(xiàn)可以分為經(jīng)典型和非經(jīng)典型。經(jīng)典型常見于酶活性低下的男性，多于兒童期發(fā)病，通常表現(xiàn)為特征性癥狀，如神經(jīng)性疼痛、角膜渾濁和血管角質(zhì)瘤等。非經(jīng)典型，也被稱為遲發(fā)型，其特點是疾病過程更加多變，多于成年以后發(fā)病，可出現(xiàn)多器官損害。心臟方面可出現(xiàn)左心室肥厚、心力衰竭、心律失常等;腎臟受累早期表現(xiàn)蛋白尿、血尿等，隨著疾病發(fā)展可能出現(xiàn)腎功能下降，晚期甚至發(fā)展為尿毒癥;神經(jīng)系統(tǒng)可以出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛、肢端感覺異常、出汗障礙、腸道運動障礙等，典型的神經(jīng)性疼痛為手掌或足底的燒灼樣疼痛，可放射至四肢近心端;消化系統(tǒng)包括腹痛、腹瀉、便秘、腹脹、惡心、嘔吐等;皮膚受累為血管角質(zhì)瘤;眼部受累主要表現(xiàn)為角膜渦狀渾濁、結(jié)膜/視網(wǎng)膜血管迂曲、晶狀體后囊渾濁、白內(nèi)障等。

王漣主任醫(yī)師介紹，出現(xiàn)心肌肥厚的Fabry病患者至少合并≥2種的器官損害，因此心肌肥厚合并多系統(tǒng)受累的患者要特別注意排除法布雷病。

Fabry病的診斷及治療

Fabry病的診斷手段主要包括：α-Gal A活性檢測，Lyso‑GL‑3水平檢測、組織病理學檢測和基因檢測。一旦懷疑本病，通過對血漿或外周血白細胞中α-Gal A活性篩查，或基因檢測，可以對男性進行可靠的診斷。而對于女性，由于部分患者α-Gal A活性正常，因此只有通過基因測序識別致病性突變，才被證明是可靠的診斷方式。一旦確診，應(yīng)征求遺傳學家的意見并進行家族篩查。

法布雷病的治療主要包括對癥支持治療和酶替代治療。對癥支持治療并不針對Fabry病的致病機制，為非特異性治療，主要用于緩解臨床癥狀和減輕臟器受累。目前酶替代治療已經(jīng)成為Fabry病的主要治療手段，長期酶替代治療可以阻止疾病的發(fā)展和器官的衰竭，目前有阿加糖酶α和阿加糖酶β兩種酶。酶替代治療需要終生用藥，曾經(jīng)每年上百萬的藥費令普通家庭望而卻步，如今替代酶被納入國家醫(yī)保目錄，南京鼓樓醫(yī)院開通了罕見病醫(yī)保雙通道支付，每年Fabry病患者的治療費用只需要自付2萬元左右，現(xiàn)在有近10名Fabry病患者在南京鼓樓醫(yī)院接受規(guī)律的治療和隨訪。

臨床上引起心肌肥厚的病因多樣，因此診斷往往比較困難。近年來，南京鼓樓醫(yī)院心內(nèi)科在徐標主任的領(lǐng)導下，心力衰竭和心肌病亞?？茍F隊對心肌肥厚逐步建立了系統(tǒng)的診治流程，通過結(jié)合心臟彩超應(yīng)變分析、心臟核磁共振、心臟核素顯像、基因檢測以及心肌活檢術(shù)等多種診斷方式，力求對每一名心肌肥厚的患者進行病因診斷和治療，做到真正的個體化、精準化治療。

新江蘇·中國江蘇網(wǎng)記者 孫駿 通訊員 李冠男 蔣國濤