《細胞》：抗癌界突然殺出個“程咬金”！

到底是道高一尺魔高一丈，還是魔高一尺道高一丈呢?反正在與癌癥的戰(zhàn)爭中，的確是你方唱罷我登場，針對癌細胞的百般變化，科學家們也是在不斷地研磨新武器，誓把它們扼殺在搖籃里。

本周，發(fā)表在《細胞》上的一項新研究成果就又拿掉了一把腫瘤的“保護傘”。來自哈佛醫(yī)學院的科研團隊發(fā)現，一種絲氨酸蛋白酶抑制劑SerpinB9是腫瘤逃脫顆粒酶B“毒害”的關鍵，抑制SerpinB9既可以使腫瘤自身“毒發(fā)”，也可以同時增強抗腫瘤免疫，大大延長荷瘤小鼠的生存期。[1]

失去保護傘，在內外夾擊之下，看癌細胞還怎么逃!

說癌細胞之前，咱們先來聊聊它一生的宿敵，T細胞。

我們知道，細胞毒性T細胞殺死病原體和癌細胞，主要靠一門獨門秘藥，顆粒酶B(GrB)。顆粒酶B被T細胞送出手，當它們進入靶細胞之后，就會通過激活caspase-3和caspase-8來觸發(fā)細胞凋亡。

細想這件事很奇妙，接受顆粒酶B攻擊的靶細胞迅速掛掉，可全程生產包裝輸送了顆粒酶B的細胞毒性T細胞為啥沒事兒?

其實，為了不被顆粒酶B誤殺，細胞自有一把保護傘，也就是一種特別的絲氨酸蛋白酶抑制劑，SerpinB9。它不同于其他的絲氨酸蛋白酶抑制劑，它主要駐留在細胞內部，細胞核和細胞質中。SerpinB9是一種天然的顆粒酶B抑制劑，有了它，細胞毒性T細胞就不會被自己毒死了。

科學家們對SerpinB9的研究發(fā)現，它還能夠保護其他的促炎白細胞，包括樹突細胞、中性粒細胞，以及調節(jié)性T細胞(Tregs)、骨髓來源的抑制劑細胞(MDSC)等抗炎細胞。無論是這些細胞自己產生的顆粒酶B，還是從環(huán)境中攝取的由細胞毒性T細胞產生的顆粒酶B，SerpinB9都能對付。

那么問題來了，癌細胞，會不會也能通過SerpinB9自我保護呢……

細胞中的SerpinB9(紅)

答案是肯定的!

研究者們檢測了幾種小鼠和人類腫瘤中SerpinB9和顆粒酶B的表達，包括黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等細胞系，結果都發(fā)現了SerpinB9和顆粒酶B的表達。

當研究者嘗試用CRISPR技術敲除癌細胞中的SerpinB9基因，他們發(fā)現，癌細胞的增殖并沒有受到影響，但是細胞中顆粒酶B的活性增加了2倍，同時由顆粒酶B導致的細胞凋亡也增加了2.3倍!

顯然，SerpinB9是癌細胞免遭顆粒酶B毒手的保護傘。

在各種癌細胞中均有發(fā)現SerpinB9和顆粒酶B

這種作用在體內依然存在。當研究者把敲除了SerpinB9的癌細胞移植到小鼠體內，這些癌細胞生長明顯受到了影響。相比之下，在移植27天之后，正常基因型的腫瘤大小足有SerpinB9敲除腫瘤的4倍大，而敲除SerpinB9腫瘤小鼠的生存期也要更長。

反之，當給小鼠移植了SerpinB9過表達的癌細胞，腫瘤生長明顯加快，在移植21天之后腫瘤達到對照組的3.2倍大。

這是SerpinB9對癌細胞本身的影響，其實SerpinB9對宿主的抗腫瘤免疫也能夠產生影響。

這次研究者們把正常的癌細胞移植到了敲除SerpinB9的小鼠體內，發(fā)現在SerpinB9缺失小鼠中，腫瘤的生長更慢，小鼠生存期更長。

當然了，當癌細胞沒有SerpinB9、宿主也沒有SerpinB9的時候，整體的抗腫瘤效果是最好的。正常的荷瘤小鼠中位存活時間為21天，但腫瘤和自身都缺失SerpinB9的小鼠可以足足存活110天以上，可以說效果非常好了。

“雙缺失”小鼠抗腫瘤能力大大增強

經過進一步的實驗，研究者認為，敲除SerpinB9之后，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性細胞，例如MDSCs、Tregs和腫瘤相關成纖維細胞的存活都受到了影響，由此增強了細胞毒性T細胞主導的抗腫瘤活性。

最后，研究者們還開發(fā)了一種小分子SerpinB9抑制劑3034，注射3034能夠顯著縮小小鼠體內的腫瘤，顯著增加抗腫瘤免疫相關細胞的活性。3034的抗腫瘤效果在黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和腎癌中都有所體現，而且組織學檢查顯示，3034對肝、腎、肺和心臟都沒有毒性。

哼哼，看來果然還是魔高一尺道高一丈吧。